糖尿病(diabetes mellitus, DM)的預防與治療一直是世界上關注的議題之一，已知腎素-血管收縮素系統(renin angiotensin system, RAS)在DM中扮演重要角色，在糖尿病腎病變(diabetic nephropathy, DN)情況下，RAS將失衡並導致血管緊張素II (Angiotensin II, Ang II)過度累積。而臨床實驗中發現使用血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)並無法完全反轉DN病程。有文獻指出，在DN中凝乳酶(chymase)可取代ACE來製造Ang II，因此才無法藉由抑制ACE控制RAS失衡。本實驗室先前已建立之db與ACE2雙基因剔除小鼠(db/db & ACE2 KO mice)，並得知ACE2 KO鼠因缺乏ACE2，有更快的腎病發展。據此，本研究之目的除了欲在(1) db/db & ACE2 KO此老鼠的腎病變病程做更深入的探討外，也想了解(2) RAS相關因子在高脂肪飲食(high fat diet, HFD)中的影響及扮演角色。
本研究使用db/db & ACE2 KO老鼠，其分為：(1)年齡(Age)與(2) HFD兩方向作為DN病程之研究。Age方面，8、12、20週齡老鼠餵食普通飼料(normal diet, ND)並做比較；而在HFD方面，8週齡老鼠給予4週的HFD，但在餵食期間以腹腔注射給予2週的captopril (ACEI)與chymostatin (chymase 抑制劑)。老鼠每週偵測飲食水量、血糖及體重，實驗結束後，犧牲小鼠並收集其血液、尿液及腎臟組織，分別進行生化、組織病理及分子檢測。
在Age實驗中，db/db & ACE2 KO小鼠隨著年齡增長，血液數據顯示有較嚴重的高血脂(膽固醇、三酸甘油酯)、高血糖及高肌酸酐，尿液數據則顯示尿蛋白上升與肌酸酐清除率降低(Creatinine clearance rate, CCr)。在腎臟組織切片中，20週齡小鼠有明顯的腎小球肥大病變。在訊號傳導蛋白表現中，p-38、p-JNK及p-STAT3表現量都明顯上升，在RAS相關蛋白質方面，ACE、chymase及Ang II表現量上升，ACE活性也明顯上升。在HFD實驗中，4週的HFD餵食造成了更顯著的高血糖、血脂，RAS與MAPK的活化以及失衡情形也更明顯，腎損傷也更嚴重，例如在腎臟組織切片中發現了血球浸潤、膠原蛋白堆積、腎小管萎縮及腎基底膜擴張等病變。而給予ACEI及chymostatin後，幾乎所有組織病變都明顯改善，然而ACEI處理無法改善血脂與血糖，但是chymostatin處理則可以。ACEI及chymostatin處理都減少了腎臟組織中Ang II的含量。
本實驗成功地利用db/db & ACE2 KO小鼠，證明HFD的餵予可加速實驗小鼠的DN病程。HFD提高了MAPK表現與RAS的失衡而導致腎臟組織損傷，而因為ACE與chymase均使組織產生過量的Ang II，所以不論抑制ACE或chymase表現，皆能達到減緩HFD誘發DN病程的效果。